Năm 1982, ông cho ra mắt Người thành phố, bộ phim trên băng từ đầu tiên của truyền hình Việt Nam.[7] Đây cũng được xem là bộ phim truyền hình đầu tiên của Việt Nam.[8] Không lâu sau khi tốt nghiệp, bộ phim "Đứa con tôi" của Nguyễn Khải Hưng đã đạt Huy chương vàng tại Liên hoan phim Việt Nam lần thứ 6 diễn ra vào năm 1983. Năm 1985, ông bắt tay vào sản xuất bộ phim Cánh diều nhỏ, bộ phim video đầu tiên của Trung tâm Nghe nhìn, Đài Truyền hình Việt Nam.[lower-alpha 1]

Đến năm 1993, cái tên Nguyễn Khải Hưng thực sự được biết đến rộng rãi khi bộ phim "Lời nguyền của dòng sông" đoạt giải thưởng phim xuất sắc tại Liên hoan phim quốc tế Brucxen (Bỉ). Bộ phim đã gây được tiếng vang lớn khi trở thành bộ phim làm trên chất liệu băng từ đầu tiên đoạt giải thưởng ở một liên hoan quốc tế.[9]

Năm 1994, chương trình Văn nghệ Chủ Nhật chính thức ra đời, Khải Hưng là người chịu trách nhiệm chính.[10] Bộ phim Mẹ chồng tôi của Khải Hưng cũng trở thành bộ phim đầu tiên của chương trình này.[11][12] Năm 1995, ông được bổ nhiệm làm Phó giám đốc rồi Giám đốc Hãng phim truyền hình Việt Nam.[13] Trong giai đoạn từ 1997 đến 2000, ông liên tiếp đảm nhiệm đạo diễn và tổng đạo diễn của nhiều bộ phim thuộc loạt phim Cảnh sát hình sự.[14][15] Năm 2000, ông tiếp tục cho ra đời Gặp nhau cuối tuần. Trong suốt thời gian phát sóng, ngoài sự ủng hộ của khán giá truyền hình Việt Nam, chương trình cũng nhận được nhiều luồng ý kiến trái chiều, bên cạnh đó là nhiều tin đồn xung quanh việc dừng sản xuất chương trình.[16][17] Đến giữa năm 2006 thì chương trình chính thức dừng phát sóng.[18][19]

Năm 2003, Hãng phim truyền hình Việt Nam được đổi tên thành Trung tâm Sản xuất Phim truyền hình Việt Nam, ông trở thành giám đốc đầu tiên và đảm nhiệm vai trò này cho đến khi về hưu.[20][21] Cũng trong năm này, chương trình hài thường niên của mùa Tết Nguyên Đán là Gặp nhau cuối năm ra đời; Khải Hưng được xem là "cha đẻ", người khai sinh ra chương trình truyền hình nổi tiếng này.[22] Mặc dù liên tục gặp phải nhiều tranh cãi,[23][24] nhiều tin đồn cũng như dự định ngừng phát sóng,[25][26] nhưng cho đến nay, chương trình Gặp nhau cuối năm vẫn được xem là "món ăn tinh thần" của khán giả truyền hình Việt Nam trong đêm giao thừa.[27][28]

Năm 2005, với vai trò Giám đốc VFC, Khải Hưng được bầu làm Phó chủ tịch Hội Điện ảnh Việt Nam khóa 6, nhiệm kỳ 2005–2010.[29][30] Năm 2007, ông nhận được Giải thưởng Nhà nước Văn học Nghệ thuật cho 3 tác phẩm Mẹ chồng tôi, Lời nguyền của dòng sông và Không còn gì để nói.[31] Cũng trong năm này, ông được nhà nước trao tặng danh hiệu Nghệ sĩ Nhân dân.[32][33] Năm 2009, ông về hưu và chính thức thành lập hãng phim Khải Hưng.[34]